人体天然的利钠肽系统神奇而有趣，其生理作用极其广泛，在水钠代谢、血压调节中发挥重要作用，被视为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的“冤家对头”拮抗系统。利钠肽系统涉及心脏、肾脏、血管、脑等多个器官，近年来，关于其在中枢神经系统（CNS）中的作用受到越来越多的重视，增强利钠肽系统活性也成为预防和保护脑卒中血管神经损伤的一个重要新策略。其相关机制和临床进展如何？一起来了解下吧。
要点概述
1、概述：利钠肽家族包括ANP、BNP、CNP三大成员，中枢与外周利钠肽相对独立且相互调节。
2、CNS：利钠肽系统及其受体在CNS表达丰富，不仅对系统产生降压和利钠利尿的血流动力学效应，而且可调节局部脑血流，通过扩张脑动脉来增加脑血流量。
3、ARNI：沙库巴曲缬沙坦通过抑制脑啡肽酶来减少内源性利钠肽的降解，从而增强利钠肽系统活性，具有脑保护和降压双重作用。
一、利钠肽系统：家族构成概述，中枢与外周相对独立且相互调节
家族构成
利钠肽家族是一组结构相似、但起源不同的多肽激素，主要包括心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP），其结构中都有一个17个氨基酸组成的环状结构为家族成员共同特征。ANP和BNP主要是来源于心脏的循环激素，在CNS和血管系统也有表达；CNP主要来源于大脑和血管，以旁分泌方式发挥作用[1]。利钠肽通过结合靶器官的利钠肽受体（A型、B型和C型）来发挥全身或局部的调节作用（图1）。
图1. 利钠肽系统的构成和生理作用
中枢与外周
由于血脑屏障的存在，利钠肽在CNS作为神经递质或神经调节物，在外周则作为循环激素，这是两个相对独立而又相互调节的系统，且均与水盐代谢和血压调节有关[2]。外周BNP的生物活性主要包括抑制RAAS、利钠利尿、扩张血管等；中枢BNP可直接作用于CNS，也可作为神经递质释放入血，调节外周血循环中的BNP释放[2]。
目前，越来越多证据表明利钠肽与脑卒中等CNS疾病密切相关，关于利钠肽在CNS中的分布及作用也成为研究热点。
二、CNS中的利钠肽：分布、降解、作用机制及对脑血流的影响
分布及降解
利钠肽系统及其受体在CNS表达丰富[3]。ANP主要在下丘脑表达，BNP和CNP广泛分布于CNS，包括大脑皮层、丘脑、下丘脑、脑桥和脊髓[1]。
利钠肽存在两种主要的降解途径：（1）通过清除受体，由CNP受体介导，通过细胞内吞噬作用，最终由细胞内的溶酶体降解；（2）通过非特异性的中性内肽酶（NEP），打开利钠肽的环状结构而降解[2]。这些途径对每种利钠肽的亲和力不同，从而在很大程度上影响了半衰期，这也可以解释为何BNP的半衰期长于ANP和CNP（图2）。
作用机制
利钠肽的血管活性作用由多种机制介导，而关键机制为激活环磷酸鸟苷（cGMP）途径。ANP/BNP与A受体或B受体结合后，激活鸟苷酸环化酶（GC），使鸟苷酸转变为cGMP，导致细胞内cGMP生成增加。cGMP作为第二信使，促进相关蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道的激活，从而激发血管舒张等生物活性作用（图2）[1，2]。
图2. 利钠肽及其受体的作用机制及降解途径
血流动力学效应
ANP和BNP作用相似，均具有显著的血流动力学特性，包括增加心率、降低平均动脉压以及利钠利尿。血流动力学效应是由多种不同机制共同引起，包括降低心脏前负荷、血管内液体外移、通过肾脏排钠利尿、通过抑制RAAS和醛固酮产生的神经体液效应。此外，ANP还可调节自主神经系统，抑制交感神经节神经传递，从而抑制前负荷降低引起的反射性心动过速和血管收缩，确保血压持续下降[1]。
调节脑血流
脑血流量（CBF）由许多因素决定，如脑血管的舒缩和脑灌注压的高低等，而脑灌注压又取决于系统血压。利钠肽可引起CBF变化，不仅是因其可调节体循环，还因为它们能够改变血管直径和脑局部血管扩张[1]。目前假设的观点认为，利钠肽对脑血流的局部和系统效应相互拮抗，中枢利钠肽浓度增加可引起脑动脉扩张、抗血管增生、抑制内皮素等作用，从而增加脑血流量；而利钠肽对系统的降压和减少血容量作用又会导致脑血流减少（图3）[1]。
图3. 利钠肽对CBF的局部和全身效应的假设作用模式
目前有观点认为，利钠肽系统在脑卒中后显著增高，更可能是一种适应性调节机制[4]。James等研究报道，BNP可改善急性脑损伤大鼠模型的神经功能，并与CBF增加和神经炎症反应下调有关[5]。ANP也已被证实对缺血性脑水肿有影响，可能是通过调节脑内电解质转运来抑制脑组织含水量的升高[6]。
综上，利钠肽在CNS表达丰富，其不仅对系统产生降压和利钠利尿的血流动力学效应，而且可调节局部脑血流，通过扩张脑动脉来增加脑血流量。
三、靶器官保护：利钠肽系统具有心、肾、血管等多器官保护作用
利钠肽系统具有明确的心脏、肾脏、血管等靶器官保护作用（图4）。
心脏保护：包括抗心肌肥厚、抗心肌纤维化、心肌舒张、抑制RAAS和交感神经系统等；
肾脏保护：包括增加血流和肾小球滤过率、保护足细胞、抑制肾纤维化等；
血管保护：包括抗血管纤维化、抗血管增生作用、抗动脉硬化作用、抗斑块形成等。
图4. 利钠肽系统具有心、肾、血管靶器官保护作用
四、脑组织与降压双重保护：ARNI抑制内啡肽酶，增强利钠肽系统活性
正常机体状态下，利钠肽本身易被脑啡肽酶（NEP）降解，若要增强其生理活性作用，需减少内源性灭活，脑啡肽酶抑制剂（NEPi）应运而生。但由于NEP为非特异性酶，单独使用NEPi在增加利钠肽浓度的同时，还会增加血管紧张素Ⅱ水平，从而削弱利钠肽作用。因此，NEPi需与RAAS抑制剂联合使用才能最大限度发挥利钠肽效应，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）正是两者完美结合的典范。
首个ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦是一种新型单一共晶体药物，其中沙库巴曲成分作为一种前体药物进入体内后代谢成活性NEPi，从而减少利钠肽的降解，增强利钠肽系统活性；另一成分缬沙坦则可同时抑制RAAS（图5）。
图5. ARNI增强利钠肽系统活性
研究证实，沙库巴曲缬沙坦较依那普利明显升高BNP和cGMP水平，cGMP作为利钠肽系统的第二信使在利钠肽与A/B受体结合时产生，这些结果反映出ARNI对NEP的抑制作用以及对利钠肽活性的增强作用[7，8]。
正是基于增强利钠肽系统的独特作用，ARNI既可调节全身性血压和水钠代谢，也可局部调节脑血流，保护脑组织。目前，ARNI的脑保护作用也已得到多项基础研究的支持。在高血压卒中易感动物模型中，预防性应用沙库巴曲缬沙坦较ARB更能延缓卒中发生，显著减少脑损伤程度（图6），并减小梗死面积、减少氧化应激、减轻脑水肿等[9，10]。这提示，ARNI或可成为预防和保护脑卒中血管神经损伤的重要新策略。
图6. 沙库巴曲缬沙坦可延缓卒中发生，减少脑损伤
五、结语
随着对利钠肽家族及其作用方式的了解不断加深，目前已知利钠肽不仅可作为循环激素调节全身性血压和水钠代谢，具有心脏、肾脏、血管等靶器官保护作用，而且可调节局部脑血流，保护脑组织。利钠肽与脑卒中等CNS疾病的保护作用密切相关，能增强利钠肽活性的新型药物如ARNI也因而成为高血压患者脑卒中防治的重要新策略。关于脑保护，利钠肽和ARNI都是认真的！
参考文献
1. Guo S， et al. Regulatory Peptides. 2014; 192-193: 15-23.
2. 王英， 等. 中国老年医学杂志. 2012; 32: 5097-5099.
3. Cao LH， et al. Progress Neurobiol. 2008; 84(3): 234-248.
4. Husseini NE， et al. Expert Rev Neurother. 2014; 14(2): 217-232.
5. James ML， et al. J Neurotrauma. 2010; 27(1): 217-228.
6. Naruse S， et al. Peptids. 1993; 14(3): 505-510.
7. Packer M， et al. Circulation. 2015; 131(1): 54-61.
8. Potter LR， et al. Handb Exp Pharmacol. 2009; 191: 341-346.
9. Bai HY， et al. Eur J Pharmacol. 2015; 762: 293-298.
10. Rubattu S， et al. J Hypertens. 2018; 36(9): 1902-1914.
专家简介
孟珩 主任医师、医学博士、硕士研究生导师
暨南大学附属第一医院研究生学习与管理办公室主任，癫痫中心副主任。主要研究方向：癫痫、脑血管病、神经遗传性疾病等疾病。
主要任职：中国抗癫痫协会青年委员会委员，广东省医师协会神经内科分会委员兼秘书长，广东省医学会神经病学分会委员，广东省精准医学应用学会静脉血栓栓塞症分会常委，广东省医学会神经病学分会癫痫学组委员，广东省抗癫痫协会理事。欧洲癫痫杂志《Seizure: European Journal of Epilepsy》特约审稿人。国际抗癫痫协会脑电图ASEPA资格认证。
荣获广东省杰出青年医学人才（首批）、广东省青年五四奖章个人奖项、所在广东省支援雷神山抗疫医疗队荣获中宣部“时代楷模”荣誉称号、2020年“暨南大学青年榜样”；2018年获广东省好医生仁心奖；2018年获广东省最强科室实力中青年医生称号；2018全国卒中菁莘计划全国总决赛优胜奖；2015~2017年度梁仲景医学科研奖；2014~2016年度获得广东省优秀博士论文。
主持国家自然科学基金、中国卒中学会新瑞基金科研、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、广州市校联合基金及中央高校基金等多个科研基金，近年在Human Mutation、Epilepsia、Genetics in Medicine等杂志发表SCI论文多篇。长期从事癫痫遗传病学研究，整理建立的SCN1A基因突变的数据库是目前为止国际上最全、分类最详细的SCN1A基因突变的数据库。
2019年支援惠州龙门县医院，协助获得国家示范卒中防治中心（全国前三，唯一免检），协助广东及广西多家医院成功建设各级别卒中中心；2020年支援湖北武汉抗疫，坚守武汉大学中南医院及雷神山医院重症病房，是广东省最后撤离的医疗队。