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[AHA2008]2008年美国AHA心衰临床试验评述
南京医科大学第一附属医院 黄峻
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作者:黄峻 编辑:国际循环网 时间:2008/12/5 13:28:00 关键字:生物标志物 心衰 药物治疗 运动 

药物治疗研究
    此次会议上I-PRESERVE试验(Irbesatan in Heart Failure with Preserve Systolic Function,厄贝沙坦治疗收缩功能保存的心衰研究)无疑是关注的热点之一。颁布这一研究结果的主报告厅座无虚席。该研究受到重视是可以理解的,这是首项以舒张性心衰或称为收缩功能保存的心衰(HF-PSF)为主要对象的临床研究,也是迄今样本量最大的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的治疗试验。而且,HF-PSF约占心衰患者总数的一半,尚未有循证医学证实的药物治疗方法,其病死率和不良预后几乎和收缩性心衰相仿,已成为心血管病临床处理上的一大难点。

    I-PRESERVE试验的结果,出人意料又令人深省。应用ARB厄贝沙坦并逐渐增量至每天300mg的治疗组和安慰剂对照组相比,经平均4.5年的随访,无论一级终点(死亡、心衰住院、心肌梗死、不稳定性心绞痛、脑卒中或心律失常的复合终点)、二级终点(心血管病死率或因心衰的死亡/住院率),还是各个亚组包括不同年龄、性别、伴或不伴糖尿病,以及有无合用(血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或β受体阻滞剂等,两组均未见显著差异。

    研究的主持者之一Cairson P所作的讨论分析,涉及到某些患者可能并无心衰,厄贝沙坦剂量不够大,研究的统计学把握度(power)不够,以及此类患者是否不受肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂影响等、

    笔者认为I-PRESERVE研究未获阳性结果并不涉及设计和运作上的的问题。原因可能是综合性的。一是脱落率高达33%,这与其他心衰临床试验遇到的情况类似,不能不影响到结果的有效性;二是患者已采用优化的基础治疗,包括β受体阻滞剂剂(72%)和RAAS阻滞剂,如ACEI(约39%)和醛固酮受体拮抗剂(28%),还有抗血小板药物(59%)和他汀类(32%)。由于缺少适当和足够的显效空间,厄贝沙坦的加用也难以发挥改善预后的有益作用。近年来一些令人瞩目的大样本临床研究,如ONTARGET、TRANSCENT、CORONA等均以中性结果告终,很可能也出于同样的原因。三是对于HF-PSF的病理生理机制可能尚未阐明,且与收缩性心衰不尽相同。一般认为慢性心衰的主要机制是心肌重构,后者又与RAAS和交感神经系统的兴奋性过度增高,从而导致一系列神经内分泌因子激活相关。RAAS和交感神经系统阻滞剂的应用包括适当的联合应用已证实确可改善收缩性心衰患者的预后,降低全因病死率。ARB也证实对于收缩性心衰(LVEF≤0.40)患者是有效和有益的(Val-HeF T、CHARM等)。但HF-PSF可能与收缩性心衰不一样,RAAS非依赖性途径也许发挥的作用更重要,更为关键,是否如此,还有待进一步的深入研究。对于数量巨大的此类患者,正如Massie M所指出的,遗憾的是目前仍然尚无特异的循证医学证实的治疗药物。这也进一步证实了晚近美国ACC/AHA提出的预防心衰的观念是正确的。对于有危险因素的患者(阶段A),应防止其发展至结构性和器质性心脏病(阶段B);对于阶段B患者则须防止其出现明显的心衰症状和体征(阶段C)。在阶段A和B患者,RAAS阻滞剂如ACEI和ARB均应使用,并可选择性地应用β阻滞剂。早期干预胜于晚期处理,预防重于治疗。

运动训练

    以评价运动训练对心衰患者的安全性和预后影响为目的的HF-ACTION研究(Heart Failure and A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training,心衰运动训练对照试验)在此次会上也受到关注。这是一项由美国政府资助的Ⅲ期临床研究。所有患者均应用常规抗心衰药物治疗。随机分入训练组的患者接受一项专门设计、符合心脏康复模式化要求、有指导的运动训练方案。起初进行的36个严格监护下的训练时段,每周3次,每次40分钟。在第18个时段后让患者在家里进行平板或踏车运动,并告知如何在运动期间监测心率,鼓励完成同样强度和时间的5个训练时段,每个时段为1周。对照组患者建议其按照ACC/AHA的推荐完成30分钟的中等强度运动,每周不少于5天,但无特殊的要求。平均随访2.5年。

    该研究获得有意义的结果。有指导的、专门的运动训练证实一是安全的,训练组患者未见心脏病发作、心绞痛、骨折、心律失常等事件的危险性增加;二是有效的,训练组患者病死率降低,预后改善。在矫正了一些预后指标后,全因病死率和全因住院率的复合主要终点显著降低0.11%(P=0.003),心血管病死率和心血管住院率的复合二级终点显著降低15%(P=0.03)
心衰患者进行运动锻炼的认识近几年已有明显改变。过去一直认为患者应避免体力活动和运动,心功能差的患者须尽 量卧床休息,以便减轻症状,防止加重心脏负荷而使心衰恶化。后来的一些随机对照研究表明,运动锻炼可改善症状,提高运动耐力,改善生活质量;还证实体育锻炼的效果和药物治疗相似,且这些疗效均在应用ACEI和β受体阻滞剂获益之外的额外叠加效应。研究证实,对于心衰患者,体力活动减少反会引起躯体去适应,加重活动的不耐受,甚至加重症状,而运动锻炼可增强内皮依赖性的血管扩张,提高骨骼肌代谢,改善运动耐力。在稳定的心功能Ⅱ~Ⅲ级患者运动锻炼可安全地增加体能15%~25%。
因此,近几年颁布的各国心衰指南如美国ACC/AHA(2005年)、欧洲ESC(2005年和2008年)、加拿大CCS(2006年),以及美国心衰学会HFSA(2006年)均将运动训练列为辅助性治疗方法,但由于临床证据不足,尤其缺少长期锻炼的资料,大多列为Ⅱa类推荐和B级证据。HF-ACT10N试验结果增加了运动训练有益于慢性心衰患者的证据强度,其分析来自长达2.5年的观察尤其可贵。建立一个符合中国慢性心衰患者的适度和规律性的运动训练方案,应该是时候了。

消除病毒感染
    BICC研究(Betaferon in Chronic Viral Cardiomyopathy,β-干扰素治疗慢性病毒性心肌病试验)入选患者均有慢性心衰。治疗组应用β-1b干扰素(IFNβ-1b),隔日给药一次共24周,结果与安慰剂组相比,临床状况、NYHA心功能分级,以及生活质量(按照Minnesota心衰问卷评估)均显著改善。该研究的可贵之处在于,所有患者均应用心肌活检技术证实存在腺病毒、肠病毒和(或)微小病毒感染,而β-1b干扰素的应用使这3种病毒中任何一种均有显著减少或消除的趋势(因样本量小,统计学上差异未达到显著性)。

    这是迄今在此类病毒性心肌病临床研究中样本量最大的。我们从中获得的信息,一是心肌病伴慢性心衰患者,其心脏中仍可能残存病毒感染;二是对于此类患者予以积极的病因治疗如应用β-1b干扰素可减少和消除病毒染,有良好疗效。正如Schultheiss HP指出的,这一试验首次提供证据表明,β-1b干扰素可消除引起心脏肥大(心肌病)的病毒感染,改善伴慢性腺病毒,肠病毒感染的心肌病患者的临床转归。笔者以为对于我国的扩张性心肌病伴心衰患者,如病情迁延,治疗效果不佳,应考虑采用心脏活检技术,以检出残存的心肌病毒性感染,并给予干扰素治疗,是适当和有益的。

生物标志物研究
    此次会议上颁布的BACH研究(Biomarkers in Assessment of Congestive Heart
 Failure Multinational Trial,生物标志物评价充血性心衰的多国试验)也引起了关注,该研究将一种新的检测方法MR-proADM(Mid-Regional pro-Adrenomedullin)和现在已较广泛应用的BNP/NT-proBNP作比较,并证实在准确预测心衰患者90天病死率方面(73.5%)显著优于BNP(60.8%)和NT-proBNP(63.9%),且MR-proADM水平显著增加的患者3个月死亡较其他患者高达3倍。

    这项试验入选1614例因呼吸困难而急诊的患者。其采用的MR-proADM方法,今年10月1日欧盟才批准应用,可间接测定肾上腺髓质素,后者据认为可调节血管扩张,在一些心脏性和感染性疾病中发挥重要作用。

    生物标志物检测的临床应用是心衰领域具有里程碑意义的重大进展。BNP/NT-proBNP已有一些研究证实,可在心衰的诊断、鉴别诊断、危险分层、指导临床治疗,以及评估预后等方面发挥积极的作用,并得到了广泛的应用。MR-proADM的问世有助于生物标志物在心衰领域应用的多样化,也有助于鼓励和推动新的生物标志物的研究和探索。

    对于MR-proADM的临床应用及其意义的评价尚须谨慎。BACH研究只是初步的工作。其结果须进一步研究证实。即便从该研究结果看,MR-proADM对BNP/NT-proBNP的“优势”只是有限和相对的;目前还不存在积极推广应用的问题,也不可能取代BNP/NT-proBNP。
 

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